Доктор медицинских наук Е.Б.Шустов

Военно-медицинская академия, г.Санкт-Петербург

ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ СРЕДСТВ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ В ЛЕЧЕБНОЙ ПРАКТИКЕ. АНТИГИПОКСАНТЫ.

(часть 1)

Универсальным механизмом приспособления клетки к изменяющимся в результате заболеваний условиям существования лежит перестройка обмена веществ и энергии. На современном этапе развития фармакологии разработан и испытан целый арсенал фармакологических средств, обладающих широким спектром действия, способствующих синтезу и мобилизации энергетических и пластических ресурсов, оптимизации деятельности физиологических систем, ускорению процессов восстановления. Основными направлениями коррекции состояния организма фармакологическими средствами метаболического действия могут быть: коррекция энергетического обмена (усиление синтеза макроэргов, расширение их резервного пула, более экономное и эффективное использование в различных биохимических процессах; снижение степени утомления); коррекция пластического обмена (ускорение формирования структурного "следа" адаптации, профилактика дистрофических процессов в различных органах и тканях, ускорение процессов реабилитации); защита клеточных структур от перекисного и свободнорадикального окисления; оптимизация нейроэндокринной регуляции, снижение выраженности острых стрессовых реакций, профилактика астенических состояний и постстрессорных расстойств; повышение неспецифической иммунорезистентности и профилактика инфекционных заболеваний; улучшение состояния ЦНС, миокарда, печени, других органов и функциональных систем, профилактика (или купирование) их дисфункций; профилактика развития переутомления и ускорение процессов восстановления после истощающих нагрузок. Фармакологические препараты метаболического действия, применяемые для коррекции функционального состояния и работоспособности, процессов адаптации и реабилитации, могут быть условно классифицированы на следующие группы:
1. Средства специфического реабилитационного или корригирующего действия

1.1. Антигипоксанты (цитохром С, амтизол, олифен, убихинон);

1.2. Антиоксиданты (токоферол, ионол, эмоксипин, мексидол);

1.3. Ноотропы и психоэнергизаторы (пирацетам, ацефен, пиридитол, пантогам, тонибрал);

1.4. Актопротекторы (бемитил, томерзол, яктон);

1.5. Пептидные биорегуляторы-цитомедины (тимоген, эпиталамин, простатилен);

1.6. Гормоны и гормонрегулирующие соединения:

1.6.1. глюкокортикоидного звена (дексаметазон, кортикотропин, синактен, этимизол, глицирам);

1.6.2. андрогенного звена (тестостерон, метилтестостерон, метандростенолон, неробол, ретаболил, станазол);

1.6.3. соматотропного звена (сотропин, соматомедин А).

2. Средства неспецифического действия, преимущественно направленные на общую резистентность организма

2.1. Комплексы поливитаминов и микроэлементов (глутамевит, квадевит, декамевит, олиговит, мориамин, гериплекс, юникап, спектрум и другие);

2.2. Предшественники пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов (рибоксин, инозин F, оротат калия);

2.3. Энергодающие соединения (АТФ, креатинфосфат, фруктэргил (фруктозодифосфат), глицерофосфат кальция);

2.4. Субстраты пластического и энергетического обеспечения (аминокислоты, среди которых особую роль играют глутаминовая кислота и метионин, панангин, янтарная, яблочная, лимонная кислоты);

2.5. Биогенные стимуляторы (актовегин, апилак, экстракт плаценты, гумизоль, сок алоэ, мумие, ленкин);

2.6. Адаптогенные препараты (женьшень, элеутерококк, пантокрин, дибазол и другие).

Наиболее универсальным патологическим состоянием, возникающим при максимально широком спектре заболеваний (любые формы дыхательной, сердечно-сосудистой недостаточности, кровопотеря, ишемия миокарда, нарушения мозгового или периферического кровообращения и др.) является гипоксия. Именно поэтому особый интерес представляют фармакологические препараты, целенаправленно влияющие на обменные процессы при гипоксии - антигипоксанты. Разработка антигипоксантов, как новая область фармакологии была впервые начата в Военно-медицинской академии в начале 60-х годов. Первая концепция данного класса препаратов была выдвинута В.М.Виноградовым. По его определению к антигипоксантам относятся лекарственные вещества, которые способны уменьшать или ликвидировать последствия кислородного голодания. С биохимической точки зрения гипоксия - это нарушение окисления субстратов в тканях организма вследствие затруднения или блока транспорта электронов в дыхательной цепи. Поэтому действие антигипоксантов должно реализовываться на клеточном уровне и быть направлено на дыхательную цепь. До настоящего времени не существует единой устоявшейся классификации антигипоксантов. Это связано с тем, что препараты представлены соединениями из различных химических классов и механизм их действия не всегда изучен. Они могут или улучшать кислород-транспортную функцию крови, или сохранять энергетический статус клетки при гипоксии. Прямое энергизирующее действие антигипоксантов направлено на коррекцию функции дыхательной цепи в условиях гипоксии. Кроме того, выделяют антигипоксанты неспецифического действия, эффекты которых направлены на коррекцию функционально-метаболических систем, лишь вторично приводящим к устранению энергетических нарушений (мембраноактивные вещества, антиоксиданты, вазоактивные соединения эндогенного происхождения и др.). В настоящее время уже известен механизм действия для ряда антигипоксантов. Поэтому их рассмотрение можно построить в порядке основных звеньев коррекции нарушений дыхательной цепи. Лимитирующим участком дыхательной цепи является первый ферментный комплекс, через который окисляются НАД-зависимые субстраты. Для предупреждения ранних нарушений дыхательной цепи применяются вещества с донорно-акцепторными свойствами, например, производные хинонов. Одним из таких веществ, является витамин К3 (менадион, 2-метил-1,49-нафтохинон), который благодаря шунтированию потока электронов на участке НАДН-КоQ, может восстанавливать электронтранспортную и сопрягающую функцию цитохромного участка дыхательной цепи. В ходе экспериментального изучения этого препарата было показано, что введение менадиона в перфузат изолированного сердца в условиях гипоксии средней тяжести приводит к увеличению окисленности внутриклеточного пула пиридинов и одновременно к увеличению скорости дыхания миокарда, а также к снижению потерь АТФ. При этом нарушение насосной функции сердца снижается. Чтобы предупредить ранние нарушения дыхательной цепи возможно также использование средств, усиливающих независимые от НАДН-оксидазного пути компенсаторные метаболические потоки, например, сукцинатоксидазный путь. Вводимый извне сукцинат (сукцинат натрия, янтарный эликсир, Яна, Бизон) при курсовом применении оказывает умеренное антигипоксическое действие. Отсутствие выраженного защитного действия может быть связано с низкой проницаемостью сукцината через биологические мембраны. Наиболее активно экзогенный сукцинат захватывается печенью, что сопровождается повышением ее детоксицирующей активности. Биодоступность сукцината можно увеличить при комбинированном его введении с некоторыми метаболитами, способствующими лучшему его проникновению в клетку, например, с изолимонной, лимонной, яблочными кислотами (Лимонтар). Применение органических производных сукцината также способствует более хорошему проникновению его через биологические мембраны. При этом после поступления вещества в клетку происходит его диссоциация или отщепление молекулы сукцината. Основная часть молекулы может встраиваться в фосфолипидную мембрану, влияя на ее физико-химические свойства, а сукцинат используется непосредственно дыхательной цепью в качестве энергетического субстрата. Так, мексидол (сукцинат-2-этил-3-метил-3-оксипиридин) сочетает антиоксидантные свойства основания (производное 3-оксипиридина) с антигипоксической активностью сукцината. Защитное действие мексидола проявилось в экспериментах на изолированном сердце крыс: препарат снижает, вызванное гипоксией повреждение механической функции сердца, предотвращая при этом падение содержания АТФ и ускоряет восстановление кардиомиоцитов в постгипоксический период. Препарат повышает устойчивость организма к кислородзависимым критическим состояниям (шоку, нарушениям мозгового кровообращения), улучшает функции памяти, снижает токсическое действие алкоголя. Применение препарата в клинической практике связано с такими показаниями, как острые нарушения мозгового кровообращения, дисциркуляторные энцефалопатии, вегетососудистая дистония, атеросклероз мозговых сосудов, купирование абстинентного синдрома при алкоголизме и наркомании. Увеличение эффективности сукцинатоксидазного окисления в условиях ограничения НАД-зависимого окисления может быть достигнуто и другим путем - за счет усиления образования эндогенного сукцината. Так, например, образование эндогенной янтарной кислоты в гипоксических условиях может активироваться за счет последовательного превращения глутамата в гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), янтарный полуальдегид и янтарную кислоту. Антигипоксический эффект ГАМК также связывается с активацией этого цикла. Однако, низкая проницаемость ГАМК через гематоэнцефалический барьер является причиной ее невысокой эффективности самой по себе. Производное ГАМК гамма-оксимасляная кислота (ГОМК, натрия оксибутират) обладает способностью проникать через гистогематические барьеры. Через янтарный полуальдегид ГОМК также активирует сукцинатоксидазный путь окисления, конкурентно подавляя при этом окисление пирувата. Кроме того, ГОМК в результате аэробно-анаэробных превращений снижает количество восстанавливаемого при гипоксии НАДН, уменьшая тем самым дефицит окисленной формы НАД. Противогипоксический эффект ГОМК отчетливо проявляется при инфаркте миокарда. Так, однократное введение ГОМК в первые 6 ч острого периода инфаркта предупреждает расширение очага некроза, повышает устойчивость миокарда к гипоксии. Оксибутират натрия с высокой эффективностью используется как антигипоксант в неврологической и нейрохирургической практике при острых нарушениях мозгового кровотока и черепно-мозговых травмах, гипоксическом отеке мозга, тромбозе сосудов сетчатки и для активации окислительных процессов в сетчатке при нарушениях ретинального кровотока в связи с повышением внутриглазного давления при глаукоме, входит в состав противошоковых средств. Препарат оказывает седативное и миорелаксирующее действие, в высоких дозах может использоваться для наркоза (наиболее часто - в акушерско-гинекологической практике, так как снижает выраженность внутриутробной гипоксии плода). Оксибутират натрия является эффективным снотворным препаратом, вызывая глубокий физиологический сон, что позволяет также его использовать в неврологической и психиатрической практике для лечения невротических состояний (для улучшения ночного сна и полноценного восстановления нервной системы. Свойством повышать активность СДГ обладает пирацетам, хотя молекулярный механизм его энергизующего действия до сих пор остается недостаточно понятным. У больных с инфарктом миокарда пирацетам рекомендуется использовать для развития компенсаторной гипертрофии неповрежденных отделов миокарда и формирования постинфарктного рубца. Положительный клинический эффект препарата связан, вероятно, с его воздействием на метаболизм кардиомиоцитов, повышением утилизации глюкозы,, увеличением синтеза АТФ, РНК и фосфолипидов. При этом восстанавливается дыхательная способность митохондрий, не возникает условий для аутолиза. Прямым активатором СДГ является пиридоксальфосфат (витамин В6) - кофермент глутаматдекарбоксилазы. Пиридоксалевым ферментам принадлежит существенная роль в регулировании метаболических реакций, приводящих к образованию эндогенной янтарной кислоты. Лимитирующими участками при этом являются приток субстратов - предшественников сукцината, антигипоксические эффекты многих из которых показаны (аланин, глутамат, ГАМК, янтарный полуальдегид, малат), а также кофакторы ряда ферментов этих метаболических путей, в том числе витамины В1, В2, В6, липоевая кислота. Противогипоксические эффекты усиливаются при сочетанном их применении, а также в совокупности с соответствующими субстратами. В соответствии с этими положениями сформирован препарат Биотредин (пиридоксина гидрохлорид и аминокислота L-треонин). Так, глутаминовая кислота за счет последовательного превращения в ГАМК, янтарный полуальдегид и янтарную кислоту способствует выполнению субстратного фонда цикла Кребса, повышает скорость окисления сукцината и стимулирует весь цикл Кребса с вовлечением в него лактата. Глутаминовая кислота участвует связывании аммиака, образующемся в миокарде при дезаминировании аминокислот. Обнаружено интенсивное потребление глутаминовой кислоты ишемизированным сердцем. Она снижает степень миокардинальной контрактуры и улучшает восстановление сердца в период реперфузии. При введении глутаминовой кислоты перед ишемией наблюдается положительный инотропный эффект и более полное восстановление сократительной функции миокарда в постишемическом периоде. В условиях окислительного метаболизма основным механизмом переноса НАДН из цитоплазмы внутрь митохондрий является малат-аспартатный челночный механизм. Накопление НAДН+ в цитоплазме подавляет гликолиз и поглощение лактата. Вещества, участвующие в функционировании малат-аспартатного шунта, тормозят развитие ишемических нарушений биоэнергетических процессов. Так, при экспериментальной ишемии миокарда малат натрия улучшал сократимость сердца, уменьшал зону ишемии. Малат участвует в продукции циклом Кребса энергии наряду с фумаратом и -кетоглутаратом. Субстраты цикла Кребса были также изучены экспериментально на модели ишемии миокарда и геморрагического шока. Особенно эффективным оказался препарат "Мафусол" (фумарат натрия). По мере увеличения длительности и тяжести токсического, либо ишемического воздействия дезорганизация энергетического обмена сопровождается распространением нарушений электротранспортной функции дыхательной цепи на цитохромный ее участок, а именно на область цитохромов. В основе данного явления лежит нарушение проницаемости внешней и внутренней митохондриальной мембран и обусловленные этим процессом увеличение ионной и протонной проводимости и утечки двух компонентов дыхательной цепи - коэнзима Q (убихинона) и цитохрома С. Убихинон в митохондриях, кроме специфической окислительно-восстановительной функции, выполняют роль антиоксиданта. При введении в течение 5 дней КоQ10 наблюдается снижение содержания липоперекисей в митохондриях сердца. В условиях миокардита убихинон-10 улучшал энергетический обмен и снижал интенсивность перекисного окисления липидов в ткани сердца. Коэнзим Q предохраняет также митохондрии от действия фосфолипаз А2 и С, образующихся при воспалении. Цитохром С - антигипоксант группы переносчиков электронов, локализуется в митохондриях клеток в виде комплекса с фосфолипидами. Экзогенный цитохром способен реконструировать поврежденную дыхательную цепь и вследствие этого усиливать процесс фосфорилирования. В условиях гипоксии при общем изменении свойств мембран и увеличении их лабильности биодоступность цитохрома С, вероятно, увеличивается, тогда как в неповрежденной клетке цитохром С плохо проникает через мембраны. Изучение влияния экзогенного цитохрома С на течение инфаркта миокарда свидетельствует о его положительном действии, особенно в остром периоде заболевания. Цитохром С улучшает метаболизм миокарда, особенно в периинфарктной зоне, уменьшает размеры некроза, сокращает сроки рубцевания сердечной мышцы почти вдвое. Выявленный положительный инотропный эффект цитохрома С способствует более быстрому и полному восстановлению сократительной и ритмической функции сердца. Высокоэффективным оказалось применение препарата в кардиологической практике: в комплексе интенсивной терапии острого инфаркта миокарда, после операций протезирования искусственных клапанов сердца. В клинической практике цитохром С применяется для улучшения тканевого дыхания при асфиксии новорожденных, астматических состояниях, хронической пневмонии, сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, инфекционном гепатите, старческой дегенерации сетчатки глаза, интоксикациях.